Математическое моделирование: новый тренд в фармацевтике

Математическое моделирование: новый тренд в фармацевтике

Кирилл ПЕСКОВ, к.б.н., руководитель Московского исследовательского центра по математическому моделированию компании «Новартис Фарма»

Одной из актуальных проблем современного здравоохранения является обеспечение ЛС пациентов с хроническими заболеваниями. Количество таких больных, по данным Минздрава России, в последние годы постоянно растет. Это приводит к дефициту ЛС, а длительное использование препаратов – к привыканию и снижению эффективности терапии. Помочь таким пациентам, ускорив появление на рынке новых лекарств, позволяет применение в фармацевтике перспективного метода математического моделирования.

Математическое моделирование, или M&S (Modeling & Simulation), представляет собой процесс построения и изучения математических моделей. Математическая модель – это виртуальная математическая конструкция, созданная на основе экспериментальных данных и обладающая всеми свойствами реального объекта. Математические модели с середины ХХ в. эффективно используются в ряде технологических областей и уже успели доказать, что с их помощью можно с высокой точностью находить оптимальные инженерные решения, прогнозировать возможные исходы тех или иных процессов, принимать максимально обоснованные решения.

Первые математические модели в области фармакологии и анализа клинических данных стали разрабатываться и применяться на практике в начале 70-х гг. Новая научная дисциплина получила название «фармакометрика» и быстро заняла важное место среди признанных и востребованных методик по разработке ЛС. Основной особенностью этой дисциплины можно считать своеобразный синтез фармакологии и передовых статистических методов, что позволяет проводить количественный анализ данных о действии препаратов и развитии заболеваний как на индивидуальном, так и на популяционном уровне и использовать максимальный объем информации для понимания процессов, происходящих в промежутке между приемом препарата и ответной реакцией организма.

Применяя методы фармакометрики при разработке ЛС, можно ответить на целый ряд вопросов, к примеру: какие дозы оптимальны для основных клинических исследований; на какие группы пациентов необходимо ориентировать препарат; требуется ли изменение дозировки для определенных подгрупп. Фармакометрика играет главную роль при расчете (на основе многочисленных фармакокинетических/фармакодинамических исследований) дозировки. Именно благодаря ей создаются рекомендации по приему препаратов, отраженные в инструкции и на упаковке ЛС. Эта методика задействована также при регистрации новых препаратов. Регуляторные органы США и Европы активно используют фармакометрику для принятия решений, связанных с маркировкой и сертификацией препаратов: впервые руководство по применению этого научного метода в процессе разработки лекарств было создано в департаменте клинической фармакологии FDA в 1999 г. Таким образом, применение этого метода в ХХI в. вошло в мировые стандарты фарминдустрии.

С развитием компьютерных технологий математические модели становились все сложнее. И это позволило значительно расширить область их применения. Математическое моделирование используется сегодня на самых разных стадиях создания инновационных ЛС. Так, при помощи M&S в процессе разработки новых препаратов стало возможным принимать более обоснованные решения при отборе вариантов, выбирать самые перспективные из изучаемых молекул, находить наиболее подходящие мишени для лекарств, оценивать воздействие веществ на организм и т. п.

Уровень российской научно-исследовательской школы обеспечивает развитию математического моделирования в нашей стране очень высокий потенциал. В частности, подобные работы уже несколько лет проводятся в Московском исследовательском центре по математическому моделированию. Ученые центра на данный момент работают в таких терапевтических областях, как офтальмология, неврология, инфекционные заболевания, онкология. Разработан ряд инновационных моделей для изучения фармакологических свойств биопрепаратов, а также анализа клинических данных российских пациентов для поддержки регистрации новых препаратов в Минздраве России.

Сегодня из 10 000 перспективных молекул лекарством становится только одна. Специалисты отмечают негативную тенденцию к увеличению количества неудач при проведении второй и третьей фаз клинических исследований. Вероятность одобрения нового ЛС после начала первого этапа составляет 6%, таким образом, только 1 из 17 препаратов успешно проходит все фазы клинических испытаний. Это наносит серьезный удар по научно-исследовательской деятельности фармацевтических компаний, т. к. стоимость подобных исследований может достигать нескольких десятков миллионов долларов. Многие компании по этой причине вынуждены замораживать или вовсе прекращать свои инновационные разработки. В отношении безопасности ЛС установлена высокая планка, отсюда – значительный риск и неопределенность: ни одна фармацевтическая компания, ведущая разработки, не имеет гарантий успеха и не знает достоверно, смогут ли оправдаться затраты на исследования. В связи с этим фармацевты совместно с ведущими учеными ищут новые возможности сократить время и расходы на создание ЛС. Использование математического моделирования является сегодня одним из наиболее перспективных способов увеличить эффективность разработки новых лекарств.

Применение математических моделей при разработке инновационных препаратов позволяет экономить ресурсы и избежать множества рисков. Само по себе моделирование не отменяет клинических испытаний, но позволяет оптимальным образом разработать их дизайн и правильно интерпретировать результаты. Благодаря этому зачастую удается сократить количество провалов испытаний. Применение моделирования особенно важно при переходе от исследовательской части разработки лекарства к доказательной. Как известно, первые фазы клинических испытаний проходят на ограниченных выборках здоровых добровольцев (фаза I) или пациентов (фаза II). Таким образом, для снижения риска провала дорогостоящих испытаний фазы III критически важно использовать всю информацию, накопленную ранее, в преклинических исследованиях, а также в фазах I и II. Математические модели позволяют осуществить подобную интеграцию. В итоге это помогает исследователям подойти к ключевым вопросам разработки нового лекарства – выбору дозы и режима введения – наиболее подготовленными и принять максимально обоснованные решения.

Моделирование применяют на всех этапах клинических исследований, и для каждого решения используются разные типы математических моделей. Так, биологические модели на ранних стадиях дают возможность количественно оценить взаимодействие препарата с мишенью и скорость его распространения в организме. Фармакологические модели позволяют подобрать оптимальную дозу препарата для различных популяций пациентов, с максимальной точностью определить терапевтическое окно. На финальных этапах, где исследования проводятся на больших группах пациентов с широким разбросом индивидуальных характеристик, применяют статистические модели. Это позволяет получить количественный прогноз эффектов и оптимизировать дизайн клинических испытаний. Эпидемиологическое моделирование изучает группы пациентов с учетом специфических характеристик – в зависимости от демографических особенностей, условий проживания и других факторов. А с помощью экономического разрабатываются модели поведения рынка и механизмов принятия решений, позволяющих найти оптимальную цену и стратегию вывода препарата на рынок.

Использование математического моделирования является сегодня частью официального руководства по анализу фармакологических данных FDA и EMA (Европейское агентство по медицинским препаратам). По данным FDA, за последние 10 лет результаты моделирования использовались для принятия решений по одобрению препаратов и инструкций к ним более чем в 60% случаев. В нашей стране новый метод также с каждым годом приобретает все большее признание. Результаты разработок отечественных ученых свидетельствуют о том, что в ближайшие годы фармакометрика будет способствовать регистрации и появлению на рынке новых препаратов, созданных в России.

Рисунок - в приложении

Источник: журнал "Ремедиум" №4 (2013)