Совершенствования системы государственного контроля качества лекарственных средств

Косенко В.В., Беланов К.Ю., Глаголев С.В., Рогов Е.С., Тарасова С.А., Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

В статье представлен обзор совершенствования системы государственного контроля качества лекарственных средств, развития системы фармаконадзора и мониторинга безопасности медицинских изделий, результаты работы по контролю за проведением доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения, международной деятельности Росздравнадзора, направленной на повышение эффективности исполнения государственных функций.

Контроль качества лекарственных средств

Так как качество ЛС в значительной мере определяет эффективность оказания медицинской помощи населению, в деятельности Росздравнадзора одним из основных направлений является государственный контроль качества ЛС, находящихся в обращении.

Система государственного контроля была сформирована в России довольно давно, но меняла свою структуру, менялись задачи государственного контроля в соответствии с изменяющимся законодательством. Существенное влияние на модернизацию системы государственного контроля оказал Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Краеугольным элементом системы стало создание в РФ лабораторных комплексов для проведения экспертизы качества ЛС в целях государственного контроля. Росздравнадзором в 2013 г. завершен проект строительства 8 федеральных лабораторных комплексов по контролю качества ЛС.

В настоящее время федеральные лабораторные комплексы, являющиеся филиалами ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора, функционируют в восьми федеральных округах (рис. 1). В 2013 г. начата проверка качества иммунобиологических препаратов на базе лаборатории в Красноярске. В перспективе -- ввод лабораторных комплексов в Ярославле и на территории Республики Крым.

Все лабораторные комплексы с 2013 г. укомплектованы передвижными лабораториями, на базе которых внедрено применение метода БИК-спектрометрии. Библиотека БИК-спектров ЛС в 2013 г. расширена до 536 наименований (в 2012 г. -- 392 наименования). В 2013 г. скрининг качества ЛС с использованием неразрушающего метода на базе передвижных лабораторий проводился Росздравнадзором в 67 субъектах РФ всех восьми федеральных округов (в 2012 г. -- в 27 регионах 4 федеральных округов).

Имеющийся в настоящее время технический потенциал позволяет Росздравнадзору проводить контрольные мероприятия, сопровождающиеся отбором образцов ЛС.

Объем государственного контроля качества ЛС в 2013 г. составил 14,6% от общего количества серий ЛС, поступивших в обращение (29 171 экспертиза). Планируется к 2016 г. довести данный показатель до 20% (рис. 2).

Увеличение числа контрольных мероприятий Росздравнадзора, сопровождающихся экспертизой качества ЛС, которые проводятся в отношении всех субъектов обращения ЛС: аптечных и медицинских организаций, оптовых фармацевтических организаций, производителей ЛС, -- обусловило формирование в период 2010--2013 гг. устойчивой тенденции к уменьшению доли недоброкачественных ЛС в обращении (рис. 3).

В рамках взаимодействия с Федеральной таможенной службой введена практика по установлению профиля риска в отношении продукции, на качество которой поступает наибольшее количество рекламаций. По данной группе препаратов за 2013 г. было проведено 102 экспертизы, по результатам которых пресечен оборот 2 торговых наименований 6 серий недоброкачественных ЛС. Доля выявленного брака в общем количестве лекарственных препаратов, включенных в профиль риска, составила 5,8%.

Несмотря на значительное снижение доли фальсифицированных препаратов в обращении, Росздравнадзором проводится активная работа по пресечению оборота данной продукции (рис. 4). Важную роль в этом играет взаимодействие с МВД России и Федеральной таможенной службой.

Актуальным направлением в государственном контроле качества ЛС в течение 2011--2014 гг. остается пресечение оборота ЛС, поступивших в обращение с нарушением законодательства РФ (рис. 5).

В 2012--2013 гг. Росздравнадзор был активным участником международной операции «Пангея VI», направленной на пресечение оборота фальсифицированных и контрафактных ЛС и проводимой под руководством Интерпола.

Мониторинг безопасности лекарственных препаратов

В последние десятилетия появление новых ЛС существенно повысило качество жизни пациентов, улучшило прогноз и выживаемость при многих заболеваниях.

Вместе с тем появление значительного числа инновационных препаратов, растущая сенсибилизация населения к биологически активным и химическим веществам, нерациональное использование ЛС, полипрагмазия, медицинские ошибки повысили риски развития нежелательных реакций (НР) при лекарственной терапии. НР являются частой причиной госпитализации, требуют дополнительного лечения и даже могут приводить к смерти пациентов. Сегодня применение ЛС в клинической практике требует динамической оценки соотношения польза/риск на всех этапах обращения препарата. Это требует не только убедительных доказательств эффективности ЛС, но и изучения их безопасности.

С 2008 г. Росздравнадзор работает над созданием современной государственной системы выявления и предотвращения нежелательных реакций лекарственных препаратов (фармаконадзора).

Стратегические направления развития отечественной системы фармаконадзора были основаны на принципах организации мониторинга безопасности ЛС, предложенных Всемирной организацией здравоохранения. К ним относится: создание стандартизированных форм-извещений о нежелательных реакциях лекарственных препаратов, доступных всем специалистам здравоохранения, развитие общенациональных информационных ресурсов по сбору и обработке сведений о безопасности ЛС, широкая разъяснительная работа с индустрией и специалистами здравоохранения по вопросам, связанным с обеспечением безопасности лекарственных препаратов.

С 2010 г. в РФ произошли существенные изменения нормативного регулирования фармаконадзора. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении ЛС» установил обязанность субъектов обращения ЛС информировать уполномоченный федеральный орган исполнительной власти о серьезных или непредвиденных нежелательных реакциях ЛС. Кроме того, подзаконным актом, приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 №757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» впервые в отечественной практике введена обязанность разработчиков и производителей ЛС представлять в регуляторный орган периодические отчеты по безопасности лекарственных препаратов (ПОБЛП) (рис. 6).

Постановлением Правительства РФ от 20.08.2010 №650 «О внесении изменений в некоторые акты Правительства РФ в связи с принятием Федерального закона “Об обращении лекарственных средств”» государственная функция по проведению мониторинга безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории РФ, возложена на Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения. Росздравнадзор осуществляет сбор, обработку и анализ сведений по безопасности лекарственных препаратов и направляет их в Министерство здравоохранения РФ для рассмотрения вопроса о возможности принятия административных решений (например, внесения изменений в инструкцию по применению лекарственных препаратов, приостановление применения или возобновление применения лекарственных препаратов). Решения Минздрава России публикуются на сайте http://grls.rosminzdrav.ru/. На официальном сайте Росздравнадзора также доступна информация об изменении профиля безопасности ЛС, представленная в соответствующих информационных письмах.

За четыре года, прошедших со дня вступления в силу Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении ЛС», Росздравнадзором созданы основные элементы современной российской системы мониторинга безопасности лекарственных препаратов. За это время организован мониторинг нежелательных реакций в медицинских и фармацевтических организациях, введены в эксплуатацию электронные ресурсы по сбору и анализу информации о нежелательных реакциях, подготовлен пакет рекомендаций по ключевым аспектам фармаконадзора, организовано взаимодействие с Уппсальским центром мониторинга ЛС ВОЗ (рис. 7).

Одновременно с этим Росздравнадзором организован непрерывный анализ научных публикаций мировой научной прессы и зарубежных регуляторных решений по проблемам безопасности ЛС.

Результатами данной работы явился стабильный рост числа сообщений о нежелательных реакциях и периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов, улучшение их качества, повышение эффективности выявления проблем безопасности лекарственных препаратов.

В период с 2013 г. по август 2014 г. по итогам проведения мониторинга безопасности лекарственных препаратов в Министерство здравоохранения РФ направлено 39 рекомендаций по рассмотрению вопроса о возможности принятия решений о внесении изменений в инструкцию, приостановлении применения, изъятии из обращения или возобновлении применения лекарственных препаратов. Кроме того, в связи с выявлением нежелательных реакций, потенциально связанных с качеством ЛС, организована экспертиза качества 79 серий лекарственных препаратов, 7 серий лекарственных препаратов по итогам экспертизы отозваны с рынка. Опубликовано 108 информационных писем по вопросам мониторинга безопасности ЛС.

Приоритетами дальнейшего развития фармаконадзора в РФ является дальнейшее повышение сообщаемости о проблемах безопасности лекарственных препаратов, а также создание законодательных основ для использования всего арсенала современных методов фармаконадзора.

На современном этапе рост числа сообщений о нежелательных реакциях может быть достигнут повышением осведомленности врачебного сообщества о роли фармаконадзора в обеспечении безопасности лекарственной терапии, профессиональной подготовки практикующих специалистов по мониторингу безопасности ЛС. Особая роль в этом отводится территориальным органам Росздравнадзора.

Наряду с этим необходимо повысить эффективность обработки поступающей информации о безопасности ЛС. В настоящее время Уппсальским центром мониторинга безопасности ЛС (WHO UMC) достигнута принципиальная договоренность об установке на серверы Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения современной системы сбора и обработки информации о нежелательных реакциях VigiFlow, что значительно расширит возможности Росздравнадзора и его экспертных организаций по поиску сигналов о безопасности ЛС.

Вместе с тем важно помнить о стратегических ограничениях метода спонтанных сообщений, который не позволяет точно оценить частоту нежелательных реакций, выявить реакции, наступающие в отдаленном периоде и генотоксические эффекты ЛС. Для адекватной оценки безопасности современных лекарственных препаратов необходим весь арсенал методов фармаконадзора, включая пострегистрационные исследования (наблюдательные и ретроспективные), активный мониторинг, ведение регистров ЛС и др.

Росздравнадзором предложены изменения в Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении ЛС», направленные на создание комплексной системы контроля безопасности ЛС, нацеленной на проактивное выявление и предупреждение проблем их применения в условиях реальной медицинской практики.

Мониторинг безопасности медицинских изделий

В связи с вступлением в силу Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» Постановлением Правительства РФ от 02.05.2012 №413 государственная функция по проведению мониторинга безопасности медицинских изделий, находящихся в обращении в РФ, возложена на Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения.

За период с 01.09.2012 по настоящее время Росздравнадзором созданы с нуля основные элементы системы мониторинга безопасности медицинских изделий в РФ. Разработана форма извещения о нежелательных реакциях при применении медицинских изделий, введен в эксплуатацию информационный ресурс «Мониторинг медицинских изделий» автоматизированной информационной системы Росздравнадзора, позволяющий в электронном виде получать и обрабатывать информацию о безопасности изделий, зарегистрированных в России.

Совместно с подведомственными экспертными организациями ФГБУ «Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники» и ФГБУ «Центр мониторинга и клинико-экономической экспертизы» подготовлены методические рекомендации по проведению мониторинга безопасности медицинских изделий в организациях здравоохранения и в компаниях -- производителях медицинских изделий (информационные письма Росздравнадзора от 28.12.2012 №04И-1308/12 и №04И-1311/12); подготовлены методические рекомендации по проведению мониторинга безопасности медицинских изделий в ходе клинических испытаний (информационное письмо Росздравнадзора от 28.12.2012 №04И-1310/12).

В целях обеспечения эффективности работы в области мониторинга безопасности медицинских изделий в подведомственных экспертных организациях Росздравнадзора организован мониторинг научной литературы и сайтов ведущих мировых регуляторных агентств, включая сайты Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA). Отслеживаются решения по запрету обращения, конструктивным изменениям, сведения о самостоятельных отзывах партий изделий производителями.

Поручением руководителя Росздравнадзора от 05.03.2013 №04ВП-13/13 в каждом территориальном органе Росздравнадзора назначены ответственные за проведение мониторинга безопасности медицинских изделий.

Стандартизована практика контроля исполнения медицинскими организациями законодательных требований к мониторингу безопасности медицинских изделий. В 2013 г. Росздравнадзором был разработан Перечень вопросов для оценки деятельности медицинской организации в области мониторинга безопасности медицинских изделий, которым руководствуются территориальные органы Росздравнадзора при проведении мероприятий по контролю за качеством оказания медицинской помощи в медицинских организациях.

Внедрение в практику стандартизированных механизмов сбора и анализа информации о безопасности медицинских изделий позволило предотвратить применение потенциально опасных некачественных медицинских изделий. В 2013--2014 гг. в информационный ресурс АИС Росздравнадзора «Мониторинг безопасности медицинских изделий» поступило 580 сообщений о подозреваемых проблемах безопасности медицинских изделий.

По результатам рассмотрения полученной информации Росздравнадзором было направлено 56 запросов производителям данных медицинских изделий о необходимости подтверждения или опровержения полученных сведений и представления соответствующей информации по изложенным в сообщении фактам. По результатам мониторинга безопасности 9 медицинских изделий Росздравнадзором организованы контрольно-надзорные мероприятия по дополнительному контролю их качества, эффективности и безопасности.

В связи с выявлением за пределами РФ проблем безопасности медицинских изделий, зарегистрированных в РФ, в целях обеспечения защиты жизни и здоровья населения страны Росздравнадзором было направлено 654 запроса производителям данных изделий о необходимости представить сведения о ввозе данных медицинских изделий, решении компании по их дальнейшему обращению, а также мероприятиях, предпринимаемых производителем медицинского изделия или его уполномоченными представителями по обеспечению безопасности применения указанной продукции. По итогам рассмотрения полученной информации Росздравнадзором опубликовано 62 информационных письма по проблемам безопасности медицинских изделий.

В дальнейших планах Росздравнадзора значится работа над повышением сообщаемости о проблемах безопасности медицинских изделий путем разъяснительной работы с медицинской общественностью, разработка методических пособий для производителей по профилактике и оперативному реагированию на нежелательные реакции, связанные с применением медицинских изделий, выработка предложений по совершенствованию нормативного регулирования деятельности производителей и разработчиков медицинских изделий по обеспечению безопасности выпускаемой продукции.

Контроль клинических исследований лекарственных препаратов

Лабораторные и клинические исследования как один из этапов жизненного цикла лекарственного препарата представляют собой процесс получения научными методами доказательств безопасности и эффективности препарата и регламентируется правилами лабораторной и клинической практики.

Недостоверные данные, полученные в ходе этих исследований, таят в себе угрозы глобального характера -- ведь препарат с недоказанной эффективностью и безопасностью, поступивший на рынок, создает угрозу жизни и здоровья пациентов, его принимающих.

Государственный контроль за проведением клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения в РФ в соответствии с Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении ЛС» и Постановлением Правительства РФ от 30.06.2004 №323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения» осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения.

Государственный контроль за проведением клинических исследований лекарственных препаратов реализуется Росздравнадзором в рамках проверок соблюдения субъектами обращения ЛС правил клинической практики, порядок проведения и оформления результатов которых регламентирован Федеральным законом от 26.12.2008 №294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля» и приказом Министерства экономического развития РФ от 30.04.2009 №141 «О реализации положений Федерального закона «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля».

Поскольку весь процесс разработки лекарственного препарата должен находиться под государственным контролем, проверками Росздравнадзора охвачены все виды субъектов обращения ЛС, задействованных в проведении клинических и доклинических исследований: научно-исследовательские и медицинские организации, разработчики ЛС, а также субъекты обращения ЛС, организующие проведение клинических исследований.

Всего за период с 2005 по 2013 г. Росздравнадзором в рамках исполнения государственной функции по осуществлению государственного контроля за проведением доклинических исследований ЛС и клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения было осуществлено 588 проверок (рис. 8).

Результаты проведенного в 2010 г. промежуточного анализа результатов проверок показали уменьшение числа нарушений административного характера при проведении клинических исследований, что позволило в последующий период перенести акцент при проведении контрольных мероприятий на контроль за соблюдением правил клинической практики при проведении исследований конкретных лекарственных препаратов, т. е. в итоге получить большую уверенность в их эффективности и безопасности.

По результатам проверок, выявивших нарушения, Росздравнадзором составляются предписания об устранении нарушений. Контроль за исполнением предписаний включает в себя как непосредственный контроль за устранением выявленных нарушений правил клинической или лабораторной практики, так и контроль за разработкой проверенными организациями планов мероприятий, направленных на предупреждение подобных нарушений в их дальнейшей работе по проведению исследований.

В случае выявления грубых нарушений правил клинической практики при проведении клинических исследований в рамках государственной регистрации отечественных и зарубежных лекарственных препаратов (проведение исследования до получения разрешения, выполнение пациентам обязательных процедур исследования до получения их согласия на участие в исследовании, включение в исследование пациентов, не соответствующих критериям отбора протокола, отклонение от требований утвержденного протокола исследования, отсутствие первичной медицинской документации пациентов, подтверждающей факт проведения обязательных процедур протокола) информация по данным фактам направляется в Министерство здравоохранения РФ для принятия мер в соответствии с установленной компетенцией (в т. ч. отмена аккредитации клинической базы, принятие решения об отказе в государственной регистрации лекарственного препарата).

Выявленные нарушения правил клинической или лабораторной практики свидетельствуют, с одной стороны, о недостаточном уровне знания исследователями базовых принципов проведения исследований и требований правил клинической или лабораторной практики, а с другой -- о ненадлежащем мониторинге регистрационных исследований разработчиками лекарственных препаратов.

Стала повседневной практика представления результатов проверок, выявивших нарушения правил лабораторной и/или клинической практики, в адрес компаний -- организаторов проведения исследований и/или разработчиков лекарственных препаратов. Формат направляемых сведений включает в себя данные о документах, представленных для проверки ответственным исследователем, подробное описание выявленных нарушений со ссылкой на соответствующие нормативные правовые акты, положения которых нарушены. Росздравнадзором контролируются меры, принятые разработчиками по обеспечению надлежащего мониторинга организованных ими исследований.

Результаты контрольной деятельности Росздравнадзора в сфере доклинических и клинических исследований с 2012 г. ежеквартально размещаются на официальном сайте Росздравнадзора в общедоступной сети Интернет. Сведения включают в себя информацию о проверенной организации, перечень выявленных нарушений правил клинической и/или лабораторной практики с указанием лиц, допустивших нарушения.

С целью усиления эффективности государственного контроля за проведением доклинических и клинических исследований проводятся мероприятия по повышению квалификации сотрудников, задействованных в проведении проверок в сфере разработки ЛС.

Международная деятельность Росздравнадзора

В соответствии с п. 5.15 Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения, утвержденным Постановлением Правительства РФ от 30.06.2004 №323, в полномочия Росздравнадзора входит взаимодействие с органами государственной власти иностранных государств и международными организациями в установленной сфере деятельности.

Реализуя данные полномочия, Росздравнадзор на практике использует возможности международного сотрудничества в целях более эффективного осуществления функций по контролю и надзору за обращением медицинской продукции.

Организацией и координацией международной деятельности Росздравнадзора занимается отдел международного сотрудничества, созданный в 2009 г. в составе Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции.

С 2010 г. Росздравнадзором подписаны меморандумы и протоколы о сотрудничестве и налажено регулярное взаимодействие с Управлением по контролю за продуктами и лекарствами КНР (СFDA), Центральной организацией по контролю за соблюдением стандартов лекарственных средств Республики Индии (CDSCO), Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), Фармакопейной конвенцией США (USP), Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению (EDQM), Агентством по лекарственным средствам и медицинским изделиям Сербии, Государственной службой Украины по лекарственным средствам (Гослекслужба), Государственным экспертным центром Министерства здравоохранения Украины (ГЭЦ МЗ Украины), Министерством здравоохранения Республики Беларусь, Системой фармацевтических инспекторатов (PIC/S), Агентством Глобальной номенклатуры медицинских изделий (GMDN), реализовано членство Росздравнадзора в Международном форуме регуляторов медицинских изделий (IMDRF).

В соответствии с положениями меморандумов и протоколов осуществляется информационный обмен по вопросам качества, эффективности и безопасности медицинской продукции, проводится обмен научно-практическим опытом, передовыми методиками и практиками в рамках обучающих курсов, семинаров и конференций, осуществляются визиты специалистов для изучения опыта иностранных регуляторных органов, совместно разрабатываются и реализуются международные механизмы противодействия обращению фальсифицированной и недоброкачественной медицинской продукции.

С 2010 г. в рамках информационного обмена по вопросам качества, эффективности и безопасности медицинской продукции обработано свыше двух тысяч информационных сообщений, что позволяло принимать своевременные меры в отношении фальсифицированной и недоброкачественной медицинской продукции и предотвращать потенциальный ущерб здоровью граждан, вызванный ее обращением на российском рынке.

Организовано и проведено более 60 обучающих курсов и стажировок для специалистов Росздравнадзора и подведомственных ему учреждений по вопросам фармакопейного обучения, надлежащей лабораторной практики и надлежащей клинической практики, что способствовало активному внедрению современных методик и практик в контрольно-надзорную деятельность Росздравнадзора.

Обеспечен научно-практический диалог и обмен опытом с ведущими иностранными специалистами в рамках восьми проведенных Росздравнадзором международных конференций, что позволило более эффективно осуществлять контроль качества медицинской продукции и планировать перспективы развития государственной системы контроля качества медицинской продукции с учетом передового зарубежного опыта.

С 2010 г. специалисты Росздравнадзора и подведомственных организаций приняли участие более чем в 150 зарубежных мероприятиях, активно участвовали в деятельности международных рабочих групп и совещательных органов, что позволило обеспечить учет российских интересов в их работе.

Важным этапом международной деятельности Росздравнадзора стала работа над проектом «Конвенция Совета Европы по фальсификации медицинской продукции и сходным преступлениям, угрожающим здоровью населения (конвенция “Медикрим”)», которая была открыта к подписанию в Москве в октябре 2011 г. после проведения организованной с участием Росздравнадзора Международной конференции высокого уровня.

http://www.remedium.ru