Проблемные вопросы GMP/GDP. Интерпретация условий хранения

В сфере обращения лекарственных средств нет более употребляемого набора шаблонных фраз нежели условия хранения. Они упоминаются везде: на упаковке субстанций, на вторичной упаковке лекарственного препарата, в лицензионных условиях, в руководящих указаниях по надлежащим практикам, регуляторных инструкциях по обращению разных категорий лекарственных средств и т.п. Всегда когда речь заходит о «контролируемых условиях хранения» все понимают под ними условия (например, влажность, температура, свет), которые должны быть обеспечены при транспортировании, хранении и применении лекарственного средства исходя из рекомендаций изготовителя. Все понятно, но смущают формулировки. Начиная размышлять о них глубже появляется множество вопросов, например: «не более +25 °С?», а тогда сколько будет «не менее»?; «сухое место», а когда уже «влажное»?; «прохладное место», а это разве не «холодное»?; «защищенное от света место» – это наверное темное? Это не только отечественная проблема. За рубежом аналогичные фразы: «Do not store above 25 °С» или «Store below 25 °С in a dry place», иногда добавляется «Store in the original package» и (или) «Protect from light», хотя часто информация об условиях хранения вообще отсутствует.

Широко употребляются, везде встречаются, но многие с ними ошибаются. Нет ни одного хорошо структурированного руководства по интерпретации условий хранения. Поэтому субъекты рынка обращения продолжают ждать детальные разъяснения от регуляторных органов, а последний живет мыслью, что все очевидно и понятно из Фармакопеи.

Сама идея для этой статьи направлена на понимание. Эта попытка активировать процесс публичного обсуждения всеми употребляемых формулировок условий хранения лекарственных средств (АФС и ГЛС). Это важно хотя бы потому, что нарушение условий хранения, вследствие их непонимания, является известной причиной для большинства отозванных с рынка лекарственных препаратов.

Температура хранения

Начнем с простого. Все температурные режимы хранения четко стандартизованы. Это всегда было важно для обеспечения единства требований, предъявляемых к складской и транспортной инфраструктуре, для поддержания качества продукции на всех этапах ее логистической цепи независимо от географии поставок. Еще с 1970 года на международном уровне согласованы только три температурные диапазона для хранения термолабильной продукции, включая лекарственные средства:

комнатная температура (+20 °С),

холодильник (+5 °С) и

морозильная камера (-20 °С).

Допустимые интервалы и рекомендации по формулировкам температурного режима хранения представлены в таблице 1. Часто только этих режимов недостаточно, необходимо учитывать особенности лекарственных форм, упаковочных материалов, региональные нормативы, климат и даже частую смену погоды. Это привело к тому, что на локальном уровне введены дополнительные режимы. Для лекарственных средств это:

От -5 до -18 °С;

Не выше +8 °С;

Не ниже +8 °С;

Не выше +15 °С;

От +15 до +25 °С и

Не выше +30 °С.

Каждый из них является частным случаем одного из трех основных температурных режимов, указанных в таблице. Так, условия хранения от -5 до -18 °С это частный случай для хранения в морозильной камере. Если стандарты СССР, и впоследствии стандарты стран СНГ, предполагаю хранение в морозильной камере преимущественно в диапазоне -18-24 °С, то западные страны (ЕС, США) подходят к этому вопросу с позиции энергоэффективности. При этом не стоит забывать, что в советских стандартах [11] также были предусмотрены аналогичные режимы низкотемпературного хранения (-6; -12; -18 °С)

Условия хранения при температуре не выше +8 °С – это тот же основной режим хранения в холодильнике (+2…+8 °С), только не столь жесткий по минимальной температуре и характерный для продуктов, которые не бояться возможного замораживания (минусовых температур). Хранение при температуре не ниже +8 °С наоборот предполагает, что не допускается охлаждение продукта, а значит его нельзя размещать в обычном бытовом холодильнике. Иногда эти условия путают с режимом хранения +8+15 °С (прохладное место). Это не верно. Всегда когда заявлен односторонний интервал акцент делается именно на указанное значение. Итак, хранение при температуре не ниже +8 °С является частным случаем хранения при комнатной температуре (от +8 до +25 °С). А вот условие «Хранить при температуре не выше +15 °С», — это частный случай хранения продукции (преимущественно субстанции, полупродукты) в холодильнике, когда хранение в нем является приоритетным, но допускаются не столь жесткие температурные условия на этапах обращения (например, холодильники класса ST, T [11]). Этот режим интерпретируется как хранение при температуре +2+15 °С.

Широко известный режим «Хранить при температуре от +15 до +25 °С» – частный случай хранения при комнатной температуре, но применяется исключительно в профессиональной среде для подержания параметров работы системы вентиляции и кондиционирования воздуха в складской зоне. Для потребителя такая фраза не может быть приемлемой вследствие отсутствия с его стороны контроля температуры по указанному диапазону.

Заявляемый режим «Хранить при температуре не выше +30 °С» тоже частный случай хранения при комнатной температуре, расширяющий ее диапазон до +30 °С только для конечных потребителей, живущих в III и (или) IV (А,В) климатических зонах. Для субъектов рынка обращения лекарственных средств такие условия на упаковке все равно всегда означают хранение в контролируемом диапазоне +15+25 °С.

Комнатная температура

Два из трех основных режима, морозильная камера и холодильник – это искусственно поддерживаемые системы, и вопросы их функционирования не вызывают больших споров у специалистов. Однако третий режим – комнатная температура – требует более осторожного подхода ввиду высокой естественной изменчивости.

Еще два десятка лет назад для обозначения условий хранения использовалась простая фраза «Хранить при комнатной температуре». Однако на этапе гармонизации требований к лекарственным средствам в рамках ICH (сокращение от англ. International Conference on Harmonisation of Technical Requirement for registration of pharmaceuticals for human use) (начиная с 1991 г.) от этого термина пришлось отказаться, заменив его на «Хранить при температуре не выше +25 °С». Это связано с различиями регионов ICH, в каждом из которых официальная трактовка комнатной температуры предполагает разные диапазоны. Например, на территории США комнатной считается температура между +15 и +30 °С, в европейских странах от +15 до +25 °С, а в Японии вообще от +1 до +30 °С.

После актуализации документов ICH Q1 под комнатной температурой принято считать температурный интервал от +2 до +25 °С для стран мира, находящихся в I и II климатической зонах, или интервал от +2 до +30 °С для стран из III, IVA и IVB климатических зон соответственно. Распределение стран по климатическим зонам предложено в руководящих указаниях Всемирной организации здравоохранения [3].

Где искать прохладное место?

До сих пор условия хранения «в прохладном месте» декларируется для хранения лекарственных препаратов. Отечественным специалистам эти условия, с диапазоном +8+15 °С, хорошо знакомы по настойкам, для которых в ГФ СССР XI изд. были заявлены именно условия хранения в прохладном месте. Опять же нельзя сказать, что это уникальная отечественная практика. Аналогичные условия хранения декларируются и в США, и в Великобритании, где на потребительской упаковке лекарственного препарата также можно встретить фразу «Store in cool, dry place».

Проблема в другом. Между нашими странами есть отличия в восприятии такого температурного диапазона. Например, в Европейской фармакопее такие условия не предусмотрены для коммерческих лекарственных средств. Сам термин «прохладное место» присутствует, но с оговоркой, что его использование применимо при описании аналитических методик в фармакопейных монографиях. Нет таких условий хранения и в руководящих указаниях ICH Q1, которые устанавливают правила исследования стабильности всех лекарственных средств по одному из трех стандартизованных режимов (см. таблицу). А вот Фармакопея США (USP-NF) их как раз не исключает. Фармакопейная статья «Общие требования и замечания» USP трактует «прохладное место» как «место с температурой от +8 до +15 °С» и оговоркой, что «лекарственное средство для которого предполагается такое хранение также может храниться в холодильнике, если иначе не указано в частной фармакопейной монографии». Аналогичная трактовка предложена в руководящих указаниях ВОЗ [1] как «Хранить при температуре не выше +15 °С» (от +2 до +15 °С) и в новой российской фармакопее ГФ XIII изд. [4]. Но эти условия не совсем то же самое (см. выше). Получается, в международной практике в отличие от советских нормативов, хранение в прохладном месте рассматривается как частный случай, такой своеобразный промежуточный режим между холодильником (от +2 до +8 °С) и комнатной температурой (от +2 до +25 °С), предполагающий хранение в диапазоне от +2 до +15 °С. И только декларируемые условия «Хранить при температуре не выше +15 °С, не допускать охлаждения» будут соответствовать привычному нам режиму +8+15 °С.

Условия хранения в прохладном месте больше характерны для субстанций и полупродуктов в незавершенном производстве, реактивов и образцов в аналитических испытаниях. Это выгодно для поставщиков субстанций, так как можно постоянно хранить продукт в стационарной холодильной камере, а транспортировать в менее жестких условиях изотермического кузова. Это нужно для уточнения условий обращения с реактивами в аналитической лаборатории. Но это неудобно для готовой продукции. Здесь этот режим скорее вызывает проблемы на конце цепочки распределения. Например, при продаже в аптеке необходимо постоянно разъяснять пациенту, что препарат должен храниться в холодильнике или при комнатной температуре, но подальше от источников теплового излучения – это может быть и шкафчик на кухне, вдали от газовой или электроплиты, и платяной шкаф в гостиной, который находится вдали от окон и камина, и даже тумбочка в прихожей… везде, где нет источников теплового излучения.

Как найти себе проблему?

Выбор температурного режима хранения для лекарственного препарата всегда осуществляется на этапе его разработки и зависит от многих факторов, и не в последнюю очередь от коммерческих, например: назначение срока годности, логистические затраты, особые условия обращения и др. Выбор одного из трех основных режимов хранения, обеспечивает одинаковое понимание его температурного интервала у всех субъектов цепочки распределения лекарственных препаратов, от дистрибьютора до аптек и пациента. Декларирование любых других условий может провоцировать их непреднамеренное нарушение вследствие незнания или непонимания, отсутствия технических возможностей. Может случиться, что дистрибуторы и (или) аптеки не будут располагать оборудованной зоной для нестандартного режима хранения, а значит это либо автоматически потребует затрат на ее создание и последующее обслуживание, либо увеличит риск ненадлежащего хранения препарата в стандартных зонах. Например, до сих пор некоторые лекарственные препараты отечественного производства имеют режим хранения при температуре +18+20 °С. Это препараты «пенсионного возраста», стандартизация которых проведена еще во времена СССР по ГФ IX – XI изд., когда «комнатная температура означала хранение при +18+20 °С», и производители до сих пор не обеспечили актуализацию своего регистрационное досье. Уверен, что всем нам интересно посмотреть как субъекты, пока еще имеющие лицензии на оптовую и розничную торговлю, обеспечивают соблюдение заявленных условий в очень узком диапазоне до 2 °С.

Никогда не надо искать проблему. Достаточно: 1) немножко думать, 2) исследовать стабильность одновременно в смежных (стандартизованных) температурных режимах и 3) выбирать тот основной режим или, на худой конец, его частный случай, который обеспечивает выгодные конкурентные преимущества. Регуляторный орган также должен: 1) думать о всех субъектах (производители, дистрибьюторы, аптеки и пациенты); 2) не допускать к регистрации лекарственные препараты с нестандартными режимами хранения, а при одобрении частного случая 3) получать убедительные доказательства его необходимости, отсутствия альтернативы, а также 4) включать разъяснения в инструкцию по медицинскому применению и (или) листок-вкладыш.

Температура не самая большая проблема в интерпретации декларируемых условий хранения лекарственных средств. Куда интереснее история о защищенном от света и сухом месте.

Защищенное от света место

Часто лекарственные препараты, произведенные для рынка постсоветских стран, содержат фразу «Хранить в защищенном от света места».

Исходя из определения, представленному в Фармакопеях [5, 6], «если в документации на продукт указаны условия хранения в «защищенном от света месте», это всегда означает, что следует принять меры, предотвращающие попадание прямого солнечного света, любого другого яркого света, а также ультрафиолетовых лучей, например, путем использования посуды из специального стекла или другого светонепроницаемого материала, работы в затемненной комнате и даже использование мебели, выкрашенной изнутри в черный цвет и т.п.».

У этой фразы нет четкого разъяснения со стороны отечественных регуляторных органов. И именно она уже несколько десятилетий будоражит всех фармацевтов. Во-первых, непонятно к чему она относится, во-вторых непонятно чего мы боимся. Например, к чему относится фраза «Хранить в защищенном от света месте», указанная на пачке (вторичной упаковке) лекарственного препарата? Может она относится к самой пачке, в которой содержится контейнер с лекарственным препаратом? Либо к самому контейнеру (первичной упаковке), либо непосредственно к самой лекарственной форме?

Такие смешные вопросы, и ответ очевиден, но до сих пор в актах проверки аптек проверяющие от регуляторных органов разной подчиненности, фиксируют нарушения типа: «На момент проверки было выявлено, что лекарственные препараты на вторичной потребительской упаковке которых указано «Хранить в защищенном от света месте» находились в холодильнике со стеклянными дверями с прямым доступом искусственного освещения», красиво сопровождая последующим предписанием устранить нарушение, «заклеив дверцу холодильника светонепроницаемой пленкой». По мнению проверяющих «выставлять на витринах и на полках в торговом зале, в том числе в холодильниках со стеклянными дверцами, можно только пустые вторичные упаковки, а препараты в первичной упаковке должны из них выниматься и храниться в закрытом шкафу, выкрашенном изнутри черной краской» [6-8]. – Написано же на упаковке! Читайте!

Здесь возникает следующий вопрос: «А зачем? Чего мы боимся?». Действительно свет может оказывать воздействие на структуру веществ, вызывать в них изменения, провоцировать разложение и ухудшение других критических характеристик. Но, позвольте! Это может быть актуально для субстанций, тогда как лекарственный препарат уже находится в защитной упаковке и, очевидно влияние света здесь преувеличено.

Посмотрите в мировые фармакопеи (USP, Eur.Ph.), загляните в руководящие указания ВОЗ [1, 9] и ICH [10]. Везде заявлено следующее правило: «светочувствительные лекарственные препараты должны быть упакованы в светозащитную потребительскую упаковку и (или) должны храниться в защищенном от света месте». Ответственность за защиту лекарственного препарата от света всегда возложена на владельца регистрационного досье. Это он должен выбрать приемлемый способ защиты: либо подбирая лекарственную форму (например, покрытие таблеток оболочкой, наполнение в твердые капсулы), либо упаковывая препарат в светонепроницаемую первичную упаковку (например, тубы алюминиевые, фольга, флаконы из темного стекла и др.) и (или) защитную вторичную упаковку. И тогда фраза «Хранить в защищенном от света месте» на упаковке препарата по-сути становится бесполезной для участников цепочки распределения лекарственного препарата, включая пациента.

Полезно вспомнить и о запросе компании «Новартис Консьюмер Хелс Швейцария» на российском рынке. В декабре 2003 года на ее запрос Институт стандартизации лекарственных средств, г. Москва, на тот момент считающийся профильной экспертной организацией, представил следующие разъяснения (исх. № 1650 от 15.12.2003 г.): «Упаковка препарата в такую первичную упаковку, как флаконы темного стекла, туба алюминиевая, одноразовые пакетики из комбинированного материала полиэтилен/алюминиевая фольга/полиэтилен/бумага, непрозрачный пластиковый флакон из полиэтилена низкой плотности, туба непрозрачная пластиковая с последующим вложением их во вторичную потребительскую упаковку (коробку или пачку картонную) позволяет обеспечить условия хранения препарата «в защищенном от света месте» при естественном и искусственном освещении в аптеке».

Этот ответ идентичен интерпретации зарубежных регуляторных органов, которые признают размещение лекарственной формы внутри первичной и (или) вторичной упаковки как «защищенное от света место». И только в исключительных случаях, когда такая защита невозможна без потери качества лекарственной формы, приходится выбирать наименьшее зло и использовать в маркировке лекарственного препарата предупредительную надпись «Store in the original package» и (или) «Protect from light».

Возвращаясь к вопросу «Чего мы боимся?» есть другой ответ. Прямые солнечные лучи, особенно падающие отвесно (не по касательной) или источник искусственного света высокой мощности, расположенный в непосредственной близости от лекарственного препарата, не только способны проникать внутрь контейнера (с этим вроде разобрались), но и будут нагревать потребительскую, групповую и даже транспортную упаковку и ее содержимое, тем самым провоцируя старение лекарственного препарата, негативно влияя на его безопасность и эффективность.

Поэтому фраза «в защищенном от света месте» остается необходимой для текста нормативных документов, устанавливающих требования и правила приемки, хранения, отгрузки и транспортирования лекарственных средств. Это значит, что нельзя допускать длительное нахождение препарата (независимо от типа его упаковки) на солнце, в том числе возле окон на складе или в зонах приемки и (или) отгрузки, а также возле других источников света, генерирующих сильное тепловое излучение.

И все бы ничего, только это не последняя проблема по хранению лекарственных средств. Еще есть «сухое место» — пожалуй, самое загадочное место на маркировке лекарственных препаратов.

http://gmpnews.ru